在骨髓中发现的间充质干细胞分泌治疗蛋白质，有可能帮助受损组织再生。加州大学洛杉矶分校对这些细胞进行的一项研究，挑战了人们对哪些基因指令促使这些治疗蛋白释放的传统认识。这些发现有助于推动再生医学研究和已在使用的生物疗法的实验室生产。

共聚焦显微镜图像显示，间充质干细胞（绿色）被捕获到纳米瓶（粉红色）中。纳米囊技术由加州大学洛杉矶分校的迪诺-迪卡罗（Dino Di Carlo）及其同事开发。图片来源：Shreya Udani/加州大学洛杉矶分校

如今，从癌症、COVID-19 到高胆固醇，基于抗体（抗感染和疾病的蛋白质）的药物已成为治疗各种疾病的处方药。抗体药物由基因工程细胞提供，这些细胞在实验室中就像一个个生产蛋白质的小工厂。

与此同时，研究人员一直在针对癌症、内脏器官损伤和其他一系列疾病采取新策略，将类似的工程细胞直接植入患者体内。

这些生物技术应用所依赖的原理是，改变细胞的 DNA 以产生更多制造特定蛋白质的遗传指令，会使细胞释放出更多的蛋白质。

挑战既定的生物学原理

然而，加州大学洛杉矶分校的一项突破性研究挑战了这一由来已久的信念，至少在特定干细胞类型中是如此。

研究人员对间充质干细胞进行了研究。间充质干细胞存在于骨髓中，可以自我更新或发育成骨、脂肪或肌肉细胞。间充质细胞分泌一种名为血管内皮生长因子-A的蛋白质生长因子，它在血管再生中发挥作用，科学家认为它有可能修复心脏病发作、肾脏损伤、四肢动脉疾病和其他疾病造成的损伤。

当研究人员将每个间充质细胞释放的 VEGF-A 量与同一细胞中编码 VEGF-A 的基因表达量进行比较时，结果令人吃惊： 基因表达与生长因子的实际分泌量只有微弱的相关性。

科学家们发现了与生长因子分泌更相关的其他基因，包括一种编码某些干细胞表面蛋白质的基因。研究小组分离了表面含有这种蛋白质的干细胞，培养出了大量分泌血管内皮生长因子-A的群体，并在数天后继续分泌。

共同通讯作者、加州大学洛杉矶分校塞缪利工程学院工程与医学系阿尔蒙德和埃琳娜-海拉佩蒂安教授迪诺-迪卡罗介绍说，12月11日发表在《自然-纳米技术》杂志上的研究结果表明，生物学和生物技术中的一个基本假设可能需要重新考虑："基于这一点，许多科学家假设，如果你更多的 RNA就会有更多的蛋白质，然后从细胞中释放出更多的蛋白质。我们对这一假设提出了质疑。"

迪卡罗同时也是加州大学洛杉矶分校加州纳米系统研究所（California NanoSystems Institute）和Eli and Edythe Broad再生医学与干细胞研究中心（Eli and Edythe Broad Center of Regenerative Medicine and Stem Cell Research）的成员。"我们似乎不能假设，如果基因表达水平较高，相应蛋白质的分泌量也会较高。我们发现了一个明显的例子，说明这种情况并没有发生，这也为我们提出了很多新的问题"。

这些结果有助于提高抗体疗法的生产效率，并确定更有效的新细胞疗法。知道了正确的基因开关，就能设计或选择产量极高的细胞，用于制造或提供疗法。

单细胞分析的突破

加州大学洛杉矶分校的研究使用了标准实验室设备，并采用了迪卡洛和他的同事们发明的一种技术：纳米瓶，一种碗状水凝胶微型容器，每个容器都能捕获单个细胞及其分泌物。利用新的纳米瓶分析方法http://www.196nk.cn，科学家们能够将1万个间充质干细www.196nk.cn胞中每个细胞释放的VEGF-A量与绘制同一细胞表达的数万个基因的图谱联系起来。

该研究的共同通讯作者、加州大学洛杉矶分校生物化学教授、布罗德干细胞研究中心（Broad Stem Cell Research Center）成员卡特琳-普拉斯（Kathrin Plath）说："在单细胞水平上将蛋白质分泌与基因表达联系起来的能力，为生命科学研究和治疗开发领域带来了巨大希望。没有它，我们就不可能在这项研究中发现www.196nk.cn意想不到的结果。现在，我们有了一个令人兴奋的机196世界之最会，可以了解生命基本过程的新机制，并利用所学知识促进人类健康。"

虽然VEGF-A基因指令的激活与蛋白质的释放几乎没有关联，但研究人员发现了153个与VEGF-A分泌密切相关的基因簇。其中许多基因因其在血管发育和伤口愈合中的功能而为人所知；而其他基因的功能目前尚不清楚。

其中一个匹配度最高的基因编码一种细胞表面蛋白，即 IL13RA2，人们对它的作用还不甚了解。IL13RA2的外部位置使科学家们更容易将其用作标记，并将这些细胞与其他细胞区分开来。带有 IL13RA2 的细胞比缺少该标记的细胞多分泌 30% 的血管内皮生长因196世界之最子-A。

在类似的实验中，研究人员将分离出来的细胞培养了六天。培养结束后，带有该标记的细胞比没有该标记的细胞多分泌60%的血管内皮生长因子-A。

对临床应用的潜在影响

虽然基于间充质干细胞的疗法已在实验室研究中显示出前景，但对人体参与者进行的临床试验表明，这些新方案中的许多方案安全但不有效。利用IL13RA2对高VEGF-A分泌者进行分类的能力可能有助于扭转这一趋势。

迪卡罗说："确定一个分泌较多的亚群，以及与该亚群相关的标记物，意味着可以非常容易地将它们分离出来。一个能够产生高水平治疗蛋白的非常纯净的细胞群体应该能够产生更好的治疗效果。"

编译来源：ScitechDaily