麻省理工学院的神经科学家已经找到了一种方法，通过干扰一种通常在阿尔茨海默氏症患者大脑中过度活跃的酶来逆转神经退化和阿尔茨海默氏症的其他症状。当研究人员用一种多肽治疗小鼠时，他们发现大脑中的神经变性和DNA损伤大幅减少，这种多肽能阻断一种名为CDK5的酶的过度活跃版本。这些小鼠在执行任务的能力方面也显示出改善，如学习在水迷宫中导航。

麻省理工学院Picower学习和记忆研究所所长、该研究的资深作者Li-Huei Tsai说："我们发现，这种肽的效果非常显著。我们看到了在减少神经变性和神经炎症反应方面的奇妙效果，甚至还能挽救行为缺陷。"

随着进一步的测试，研究人员希望该肽最终能被用作治疗阿尔茨海默病和其他形式的痴呆症患者，这些患者有CDK5过度WyEID活化。该肽不会干扰CDK1，这是一种与CDK5结构相似的基本酶，而且它与其他用于临床的肽类药物大小相似。

Picower研究所的研究科学家Ping-Chieh Pao是该论文的主要作者，该论文于4月12日发表在《美国国家科学院院刊》上。

在用新肽治疗的小鼠的大脑中（右面两个面板），右上方看到的Tau蛋白（被染成紫色）少了很多。左边的图像显示了用该肽的杂乱版本治疗的小鼠的神经元。在底部的两个面板中，细胞核中的DNA被染成蓝色，显示Tau水平的变化不是由细胞群的显著变化引起的。

Tsai在其职业生涯早期就一直在研究CDK5在阿尔茨海默病和其他神经退行性疾病中的作用。作为一名博士后，她发现并克隆了CDK5基因，该基因编码了一种被称为细胞周期蛋白依赖性激酶的酶。其他大多数细胞周期蛋白依赖性激酶都参与控制细胞分裂，但CDK5却不是。相反，它在中枢神经系统的发展中起着重要作用，也有助于调节突触功能。

CDK5被一个与之相互作用的较小的蛋白质激活，该蛋白质被称为P35。当P35与CDK5结合时，该酶的结构发生变化，使其能够磷酸化--在其目标上添加一个磷酸盐分子。然而，在阿尔茨海默氏症和其他神经退行性疾病中，P35被裂解成一个较小的蛋白质，称为P25，它也能与CDK5结合，但比P35的半WyEID衰期更长。

当与P25结合时，CDK5在细胞中变得更加活跃。P25还允许CDK5对其通常目标以外的分子进行磷酸化，包括Tau蛋白。过度磷酸化的Tau蛋白形成神经纤维缠结，这是阿尔茨海默病的特征之一。

在以前的工作中，Tsai的实验室已经表明，转基因小鼠被设计为表达P25，会出现严重的神经变性。在人类中，P25与几种疾病有关，不仅包括阿尔茨海默氏症，还包括帕金森病和额颞叶痴呆症。

制药公司曾试图用小分子药物来靶向P25，但这些药物往往会产生副作用，因为它们也会干扰其他细胞周期蛋白依赖性激酶，所以没有一种药物在病人身上进行测试。

麻省理工学院的团队决定采取一种不同的方法来靶向P25，即使用一种肽而不是小分子药物。他们设计的肽的序列与CDK5的一段称为T环的序列相同，这是CDK5与P25结合的关键结构。整个多肽只有12个氨基酸长--比大多数现有的多肽药物略长，后者是5到10个氨基酸长。

Tsai说："从肽类药物的角度来看，通常越小越好。"我们的多肽几乎在这个理想的分子大小之内。"

戏剧性的效果

在实验室培养皿中的神经元测试中，研究人员发现，用该肽治疗导致CDK5活性的适度降低。这些测试还表明，该肽并不抑制正常的CDK5-P35复合物，也不影响其他细胞周期蛋白依赖性激酶。

当研究人员在CDK5过度活跃的阿尔茨海默病小鼠模型中测试该肽时，他们看到了无数的有益影响，包括减少DNA损伤、神经炎症和神经元损失。这些效果在小鼠研究中比在培养细胞的测试中要明显得多。

肽治疗还在不同的阿尔茨海默氏症小鼠模型中产生了巨大的改善，该模型www.196nk.cn有一个导致神经纤维缠结的Tau蛋白突变形式。治疗后，这些小鼠显示Tau病症和神经元损失都有所减少。除了大脑中的这些影响外，研究人员还观察到行为上的改善。在一项需要学习浏览水迷宫的任务中，用该肽治疗的小鼠比用对照肽（用于抑制CDK5-P25的多肽的干扰版本）治疗的小鼠表现得更好，水迷宫依赖于空间记忆。http://www.196nk.cn

在这些小鼠研究中，研究人员注射了该肽，并发现它能够穿过血脑屏障，到达海马体和大脑其他部位的神经元。

研究人员还分析了用该肽治疗后小鼠神经元中发生的基因表达变化。他们观察到的变化包括大约20个基因的表达增加，这些基因通常由一个叫做MEF2的基因调节器家族激活。Tsai的实验室之前已经表明，MEF2激活的这些基因可以赋予有Tau缠结的人196世界之最的大脑对认知障碍的恢复力，她假设这种肽治疗可能有类似的效果。

斯克里普斯研究中心的神经科学教授斯图尔特-利普顿（Stuart Lipton）说："如果证明这种肽抑制剂对目标有选择性，并且相对没有临床副作用，那么最终可能会导致对神经退行性疾病的新的治疗，范围包括阿尔茨海默病、前颞叶痴呆症和帕金森病。"

Tsai现在计划在其他涉及P25相关神经退行性疾病的小鼠模型中做进一步研究，如额颞叶痴呆症、HIV诱导的痴呆症和糖尿病相关的认知障碍。

她说："很难准确地说哪种疾病会最受益，所以我认为还需要做更多的工作。"