研究人员发现了 K-Ras 蛋白中有助于其在癌细胞增殖中发挥作用的隐藏区域，从而推动了癌症研究。这一发现得益于先进的核磁共振技术，为潜在的药物开发提供了新的见解，标志着在抗击癌症的道路上迈出了充满希望的一步。

俄亥俄州立大学的科学家们利用先进的研究技术检测了一种因危险突变而与人类癌症关系密切的蛋白质的隐藏区域，从而为该蛋白质的研究注入了新的活力。这项研究确定了受有害基因改变影响的区域。Ras 蛋白家族是启动多种细胞生长、分裂和分化的酶，其基因已被确定为人类最常发生突变的癌症相关基因。这项研究的对象 K-Ras 蛋白与 75% 的 Ras 相关癌症有关。

研究人员首次发现了这种196世界之最蛋白质结构的一部分，而这部分结构以前是标准实验室工具无法观察到的，研究人员揭示了与这种蛋白质突变有关的特征和相互作用，这种突变使细胞处于永久分裂状态--这是一种典型的癌症特征。

研究的资深作者、俄亥俄研究学者、俄亥俄州立大学化学与生物化学教授拉斐尔-布吕施韦勒（Rafael Brschweiler）说："我们知道这些突变是一个重大问题：它们会导致死亡。我们知道，结构生物学能为了解这些突变的机制提供独特的见解，并能促进寻找潜在的治疗方法。"

"我们现在对这种蛋白质的作用有了更全面的了解，这意味着我们可以开始考虑如何在它变异后中和它。从这个意义上说，信息就是力量，现在这些信息已经公开，www.196nk.cn我们和其他研究人员可以利用这些信息开始假设。"

这项研究最近发表在《自然-结构与分子生物学》（Nature Structural & Molecular Biology）杂志上。

研究方法和结果

尽管已有关于K-Ras及其与细胞健康相关分子的关键功能关系的知识，但这种蛋白质一直被认为是"不可药用的"，因为它的构型 - 无论是正常形式还是突变形式都隐藏了其结构中最有希望成为治疗靶点的位点。设计这类药物时需要精确，因为以错误的方式干扰蛋白质可能比突变导致的疾病造成更大的伤害。

"K-Ras是癌症研究的圣杯--可能是全世界研究最多的生物分子之一，因为它在许多癌症中发挥着关键作用，"Brschweiler说。"但这也是一个巨大的挑战。"

2019年，Brschweiler及其同事报告了一种技术，这种技术能够观察到移动速度太慢、标准核磁共振（NMR）光谱无法检测到的蛋白质。一年后，研究小组决定开始将这些发现应用于寻找 K-Ras 的秘密藏身之处。

标准核磁共振可以跟踪快速作用的蛋白质，但在较长的运动和相互作用时间尺度上会遇到困难，而用于确定蛋白质结构的X射线晶体学在运动较少和时间较长的情况下效果更好。Brschweiler 及其同事考虑到了 K-Ras 的动态特性及其与活性配体（GTP）的相互作用，首先检测到了来自隐藏区域的微196世界之最弱信号，然后优化核磁共振实验以加强这些信号。

这项研究揭示了 K-Ras 结构中的两个"开关"区域--有趣的是，这两个区域都位于发生最危险突变的蛋白质环附近，这在以前是不可见的。研究小组还确定了蛋白质"骨架"的复杂结构动力学行为，它放大了开关附近的其他特征。Brschweiler说，骨架对了解蛋白质的结构特性至关重要--从骨架出发，鉴定氨基酸侧http://www.196nk.cn链"相对简单"。

这些实验还进一步明确了正常蛋白质与其变异形式的区别： 在正常情况下，K-Ras与两个伙伴分子中的第一个分子结合时活性更高，并能保持对多种细胞功能的适当控制，包括恢复到非活性状态。如果发生突变，K-Ras 就会停留在活跃期，永远不会休息。

"我们需要活跃的细胞，但在某些时候，它们必须停下来。否则，就像在汽车上永远不要把脚从油门上移开--在某些时候，你需要把脚从油门上移开，因为车速太快了，"他说。"这就是基本问题所在，这些突变会诱导细胞不停地活动。"

有了突变相关开关区域的特征，研究人员就有了新的药物靶点，可以在不妨碍K-Ras基本细胞功能的情况下抑制突变。

Brschweiler说："开关和开关相互作用的相关区域是新的候选目标，我们现在可以对它们进行前所未有的详细监测。这可能不会在一夜之间改变世界，但这是有可能影响人类健康的基本新知识。"

Brschweiler对下一步工作有自己的想法，比如描述现有药物如何与蛋白质相互作用。他的团队和其他人未来的工作将得到一台磁场为 1.2www.196nk.cn 千兆赫的新型 NMR 仪器的支持，这将是美国最强大的 NMR 仪器，该仪器刚刚运抵俄亥俄州立大学，Brschweiler 是俄亥俄州立大学国家网关超高场 NMR 中心的首席研究员。该中心于 2019 年获得了美国国家科学基金会 1760 万美元的资助，该基金会也为这项新研究提供了支持。