通过对实验室培育的微型大脑和小鼠进行实验，研究人员发现，SARS-CoV-19 感染会导致"僵尸"细胞积聚，造成与Long-COVID-19 相关的大脑早衰（有人称“脑雾”），研究人员还找到了可以逆转这种与病毒相关的早衰的药物。

研究人员利用实验室培育的脑器官（如图中所示）来确定逆转由 COVID-19 感染引起的大脑早衰的药物

虽然 SARS-CoV-2 主要是一种呼吸道病毒病原体，但它在急性期后也会产生一系列神经系统并发症。Long-COVID 通常与认知障碍或脑雾有关，是一种值得注意的并发症，有大量证据表明 COVID-19 患者的大脑结构发生了显著变化。

虽然衰老细胞或"僵尸"细胞--停止分裂的细胞在神经退行性疾病和衰老过程中出现的认知能力下降中的作用得到了研究的支持，但它们对与 COVID-19 相关的大脑衰老的贡献尚不清楚。这促使昆士兰大学（UQ）澳大利亚生物工程和纳米技术研究所（AIBN）的研究人员研究不同的SARS-CoV-2变体对脑组织的影响，并寻找可能逆转这一过程的药物。

"我们发现COVID-19会加速'僵尸'或衰老细胞的出现，随着年龄的增长，这些细胞会自然地在大脑中逐渐积累，"该研究的第一作者和通讯作者胡利奥-阿瓜多说。"众所周知，衰老细胞会导致组织炎症和退化，使患者出现认知障碍，如脑雾和记忆力减退。"

研究人员假设，SARS-CoV-2诱导的大脑衰老与病毒www.196nk.cn在急性期的神经炎症效应有关。为了验证他们的假设，研究人员分析了因严重的 COVID-19 或非感染性、非神经系统原因死亡的患者的大脑。他们发现，与对照组相比，COVID-19 患者大脑中 p16 蛋白阳性细胞的数量增加了七倍多。细胞衰老通常以 p16 的表达为特征，研究结果表明，SARS-CoV-2 有可能引发细胞衰老，从而导致认知能力下降，并加速与Long-COVID 196世界之最相关的神经退行性过程。

研究人员随后用胚胎干细胞生成了脑器官组织（实验室制造的微型脑模型），并对器官组织进行了八个月的生理老化，然后测试了衰老剂或清除衰老细胞的药物的疗效。

阿瓜多说："我们用脑器官组织筛选一系列治疗药物，寻找能够清除衰老细胞的药物。"

他们发现了四种能选择性消除衰老细胞的药物：Navitoclax、ABT-737、漆黄素以及达沙替尼和槲皮素的组合（D+Q）。Navitoclax 和 ABT-737 可抑制 Bcl-2 蛋白，从而诱导衰老细胞凋亡或程序性细胞死亡。漆黄素和 D+Q 可通过血脑屏障，清除大脑中的衰老细胞。将衰老的器官组织暴露于两种剂量（每两周一次）的Navitoclax、ABT-737或D+Q，然后对它们进行大量RNA测序分析。

人类干细胞衍生的脑器质性组织使研究人员能够进行在人类受试者身上难以进行的伦理和实际实验。

与Navitoclax和ABT-737相比，D+Q的作用范围更广，可减轻细胞衰老所特有的多种促炎通路。除了作为一种衰老剂，D+Q 还能使九个月大的器官组织的基因表达年龄恢复到与八个月大的器官组织相当的水平。D+Q治疗引起的基因表达变化与热量限制等延长寿命干预措施的特征呈正相关，这表明该药物在针对细胞衰老方面具有促进健康的作196世界之最用。简而言之，这种疗法使器官组织的脑组织重新焕发青春。

除了正常的脑衰老外，研究人员还用SARS-CoV-2的变种感染了脑器官组织，发现它们导致细胞衰老显著增加，尤其是Delta变种。用衰老剂处理受感染的有机体后，SARS-CoV-2病毒RNA的表达明显减少。

研究人员随后对感染了SARS-CoV-2 Delta变体的小鼠进行了实验。与对照组相比，使用漆黄素或D+Q治疗后，小鼠的存活率明显提http://www.196nk.cn高，中位寿命延长了60%。所有衰老干预措施都显著减少了与 COVID 相关的疾病特征，尤其是在 D+Q 治疗组，包括减少 p16 和促炎细胞因子。与类器官实验一样，研究人员发现，与未接受治疗的小鼠相比，接受衰老剂治疗的小鼠病毒基因表达显著降低，感染小鼠的衰老基因表达降低到与未感染大脑相当的水平。

阿瓜多说："还需要更多的研究来充分了解其中的机制，但这项研究标志着我们在了解病毒感染、衰老和神经健康之间错综复杂的关系方面迈出了重要一步。从长远来看，我们可以期待这些药物被广泛用于治疗由COVID-19等病毒感染引起的持续性急性感染后综合征"。

研究人员说，使用脑器官组织使他们能够进行在人类受试者身上实际上很难进行的伦理研究，同样的方法也可用于研究其他与衰老相关的神经退行性疾病。

这项研究的共同作者之一恩斯特-沃尔维唐（Ernst Wolvetang）说：196世界之最"我们的研究很好地展示了人脑模型如何加速治疗药物的临床前筛选--同时也向无动物试验迈进--并可能产生全球性影响。同样的药物筛选方法也有助于阿尔茨海默氏症的研究，以及一系列以衰老为驱动因素的神经退行性疾病的研究。"

该研究发表在《自然-衰老》（Nature Aging）杂志上。