虽然脊椎动物视网膜细胞类型的数量差异很大，但大多数似乎都有一个共同的起源。Karthik Shekhar和他的同事从波士顿屠夫那里收集牛和猪的眼睛时，引起了一些人的注意，但这些眼睛--最终来自包括人类在内的17个不同物种，这为脊椎动物视网膜的进化提供了见解，并可能为人类眼疾带来更好的动物模型。

视网膜就像是一台微型计算机，包含各种类型的细胞，它们共同处理视觉信息，然后将信息传输到大脑的其他部分。谢卡尔先前的研究表明，小鼠视网膜上就有 130 种细胞。研究人员对视网膜上的多种细胞类型进行了比较分析，得出的结论是，大多数细胞类型都有着古老的进化历史。这些细胞类型在分子水平上的差异为它们的功能以及如何参与构建我们的视觉世界提供了线索。

视网膜细胞在不同物种中的显著保留表明，大约 2 亿年前，所有哺乳动物的最后共同祖先在地球上漫游时，其视网膜的复杂程度可以与现代哺乳动物的视网膜相媲美。事实上，有明显迹象表明，其中一些细胞类型可以追溯到4亿多年前所有脊椎动物（即哺乳动物、爬行动物、鸟类和有颌鱼）的共同祖先。

自 4 亿多年前有颌脊椎动物起源以来，小鼠和人类等脊椎动物物种的视网膜保存得非常完整。这幅图显示了人类和小鼠视网膜细胞的相似之处，包括"侏儒"视网膜神经节细胞（MGC）的导通和断开。图片来源：Hugo Salais，西班牙 Metazoa Studio

这项研究成果于12月13日发表在《自然》（Nature）杂志上，作为10篇论文的一部分，报告了BRAIN计划细胞普查网络创建成年小鼠大脑细胞类型图谱的最新成果。第一作者是加州大学伯克利分校谢卡研究组的化学与生物分子工程研究生约书亚-哈恩（Joshua Hahn）。这项工作是与哈佛大学约书亚-萨尼斯小组的合作成果。

脊椎动物视觉中的惊人发现

这些发现令人吃惊，因为不同物种的脊椎动物视觉差异很大。鱼类需要看到水下，老鼠和猫需要良好GPKEoaZ的夜视能力，而猴子和人类则进化出非常敏锐的日间视力用于狩猎和觅食。有些动物能看到鲜艳的色彩，有些动物则满足于看到黑白世界。

研究人员总结说，然而，许多细胞类型在一系列脊椎动物物种中是共享的，这表明定义这些类型的基因表达程序很可能可以追溯到有颌脊椎动物的共同祖先。

例如，研究小组发现，一种细胞类型--负责我们看到精细细节的能力的"侏儒"视网膜神经节细胞，并不像人们认为的那样是灵长类动物所独有的。通过使用统计推断方法分析大规模基因表达数据，研究人员发现了侏儒细胞在所有其他哺乳动物中的进化对应物，尽管这些对应物的比例要小得多。

"我们看到的是，被认为是灵长类特有的东西显然并不独特。它是一种细胞类型的重塑版本，这种细胞类型可能非常古老，"加州大学伯克利分校化学与生物分子工程助理教授谢卡尔说。"早期脊椎动物的视网膜可能极其复杂，但其部件清单在此后的所有物种中都得到了使用、扩展、重新利用或翻新。编"

无独有偶，谢卡尔在加州大学伯克利分校的http://www.196nk.cn一位同事、验光学院的特雷莎-普苏瑟里（Teresa Puthussery）上个月在《自然》（Nature）杂志上报告说，另一种被认为在人类眼睛中已经消失的细胞类型--一种负责凝视稳定的视网膜神经节细胞仍然存在。Puthussery 和她的同事们利用谢卡尔以前合著的一篇论文中的信息，选择了有助于在灵长类动物视网膜组织样本中识别这种细胞类型的分子标记。

脊椎动物眼睛的相似之处

从某种意义上说，这些发现并不完全令人惊讶，因为脊椎动物的眼睛也有类似的结构： 光由感光器检测到，感光器将信号传递给双极细胞、水平细胞和羊膜细胞，这些细胞又连接到视网膜神经节细胞，然后神经节细胞将结果传递给大脑视觉皮层。谢卡尔利用新技术，特别是单细胞基因组学技术，在从视网膜到视觉皮层的视觉系统中同时检测数千到数万个神经元的分子组成。

由于脊椎动物中已识别的视网膜细GPKEoaZ胞类型数量差异很大--根据谢卡尔及其同事以前的研究，人类约有70种，而小鼠则有130种--这些不同细胞类型的起源一直是个谜。

谢卡尔说，新研究发现的一种可能性是，随着灵长类动物大脑变得越来越复杂，灵长类动物开始减少对眼睛内部信号处理的依赖，而更多地依赖视觉皮层的分析。因此，人类眼睛中的分子独特细胞类型明显减少。

人类视网膜的进化

谢卡尔说："我们的研究表明，人类视网膜在进化过程中可能已经将执行复杂视觉计算的细胞类型与基本上只是向大脑传输相对未http://www.196nk.cn经处理的视觉世界图像的细胞类型进行了交换，这样我们就可以利用这些细胞类型做更复杂的事情。我们放弃了速度，换来了精细。"

研究小组新绘制的各种脊椎动物视网膜细胞类型的详细图谱有助于人类眼部疾病的研究。谢卡尔的研究小组还在研究青光眼的分子特征，青光眼是世界上导致不可逆失明的主要原因，在美国则是仅次于黄斑变性的第二大常见失明原因。

然而，虽然小鼠是研究青光眼最受欢迎的模型动物GPKEoaZ，但它们却很少有对应的侏儒视网膜神经节细胞。这些细胞类型只占小鼠神经节细胞总数的2%到4%，而人类90%的视网膜神经节细胞都是侏儒细胞。

谢卡尔说："这项工作具有重要的临床意义，因为归根结底，侏儒细胞可能才是我们最应该关注的人类青光眼细胞。了解它们在小鼠中的对应细胞将有望帮助我们更好地设计和解释这些青光眼小鼠模型。"

视网膜研究中的单细胞转录组学

过去八年来，谢卡尔和萨内斯一直在应用单细胞基因组学方法来分析细胞中的mRNA分子，根据它们的基因表达指纹进行分类。这项技术逐渐帮助确定了视网膜中越来越多的独特细胞类型，其中许多都是谢柯尔在布罗德研究所与单细胞基因组学的先驱之一阿维夫-雷杰夫（Aviv Regev）一起从事博士后研究时开始的。正是在她的实验室里，谢柯尔开始与著名视网膜神经生物学家萨内斯合作，后者成为谢柯尔的共同导师和合作者。

在目前的研究中，他们希望将单细胞转录组方法扩展到其他物种，以了解视网膜细胞类型是如何通过进化发生变化的。他们总共收集了 17 个物种的眼睛：人类、两种猴子（猕猴和狨猴）、四种啮齿类动物（三种小鼠和一种土松鼠）、三种有蹄类动物（牛、羊和猪）、树鼩、负鼠、雪貂、鸡、蜥蜴、斑马鱼和七鳃鳗。

哈佛大学的 Sanes 团队进行了转录组实验，加州大学伯克利分校的谢卡尔团队进行了计算分析，结果在每个物种中都发现了许多新的细胞类型。然后，他们将这些细胞类型映射到一组较小的"原型"上--这些细胞类型很可能是早期脊椎动物中相同祖先细胞类型的后代。

对于双极细胞（位于感光器和视网膜神经节细胞之间的一类神经元），他们发现了 14 种不同的原型。大多数现存物种包含 13 到 16 种双极细胞类型，这表明这些类型几乎没有进化。相比之下，他们发现视网膜神经节细胞有 21 种正交类型，在不同物种之间的差异更大。迄今为止，研究已经在小鼠身上发现了 40 多种不同类型，在人类身上发现了约 20 种不同类型。

进化差异和保护

有趣的是，与其他视网膜类别相比，视网膜神经节细胞类型之间存在明显的进化分化，这表明自然选择对从视网膜向大脑其他部分传递信息的神经元类型的分化作用更强。

他们还发现，许多与小鼠视网膜细胞类型分化有关的转录因子高度保守，这表明导致视网膜发育的分子步骤可能也是进化保守的。

基于这项新研究成果，谢卡尔将他的青光眼研究重新聚焦于小鼠侏儒细胞的类似物--细胞。

编译来源：ScitechDaily