麻省理工学院的研究人员发现了 SARS-CoV-2 E 通道的开放结构，补充了他们之前对其封闭状态的发现。这项研究有助于开发阻断通道的抗病毒药物，减轻 COVID-19 的炎症反应。

了解 SARS-CoV-2 E 通道

该通道可转运质子和钙离子，诱导受感染细胞发起炎症反应，从而破坏组织并导致 COVID-19 的症状。

麻省理工学院的化学家们现在发现了这种通道"开放"状态的结构，它允许离子通过。这一结构与同一实验室在 2020 年报告的"关闭"状态结构相结合，可以帮助科学家弄清是什么触发了通道的打开和关闭。这些结构还能指导研究人员开发出阻断该通道并有助www.196nk.cn于预http://www.196nk.cn防炎症的抗病毒药物。

麻省理工学院的化学家发现，作为离子通道的 SARS-CoV-2 E 蛋白在关闭状态时底部有一个宽阔的开口，而在打开状态时开口较窄。图片来196世界之最源：研究人员、麻省理工学院新闻和 iStock 提供

研究进展

E通道是一个抗病毒药物靶点。麻省理工学院化学教授、该研究的资深作者洪梅（Mei Hong）说："如果你能阻止通道向细胞质输送钙，那么你就有办法减少病毒的细胞毒性作用。"

麻省理工学院博士后若昂-梅德罗斯-席尔瓦（Joao Medeiros-Silva）是这项研究的第一作者，研究报告最近发表在《科学进展》（Science Advances）杂志上。麻省理工学院博士后奥雷利奥-德雷格尼（Aurelio Dregni）和段普（Pu Duan）以及研究生诺亚-索姆伯格（Noah Somberg）也是这篇论文的作者。

洪在研究嵌入细胞膜的蛋白质结构方面有着丰富的经验，因此当2020年COVID-19大流行开始时，她把注意力转向了冠状病毒E通道。

当SARS-CoV-2感染细胞时，tQyCYE通道会嵌入环绕细胞器（ER-Golgi intermediate compartment，ERGIC）的膜内。ERGIC 内部有高浓度的质子和钙离子，E 通道将其转运出 ERGIC，进入细胞质。质子和钙离子的流入会形成被称为炎性体的多蛋白复合物，从而诱发炎症。

揭示原子级结构

为了研究离子通道等膜嵌入蛋白，洪开发了利用核磁共振（NMR）光谱揭示这些蛋白原子级结构的技术。在之前的工作中，她的实验室利用这些技术发现了一种被称为M2质子通道的流感蛋白的结构，这种蛋白与冠状病毒E蛋白一样，由多个螺旋蛋白束组成。

在流感大流行初期，洪的实验室利用核磁共振分析了冠状病毒 E 通道在中性 pH 值下的结构。结果结构于2020年公布，由五个螺旋紧紧捆绑在一起，似乎是通道的闭合状态。

洪说："到2020年，我们已经掌握了所有核磁共振技术，可以解决膜中这种-螺旋束的结构问题，因此我们能够在大约六个月内解决封闭的E结构问题。"

确定封闭结构后，研究人员就着手确定通道开放状态的结构。为了诱导通道形成开放构象，研究人员将其暴露在酸性更强、钙离子水平更高的环境中。他们发现，在这些条件下，通道的顶部开口（即延伸到ERGIC的部分）变得更宽，并被水分子包裹。这种水涂层使通道更容易让离子进入。孔口还含有亲水性侧链的氨基酸，这些侧链悬挂在通道上，有助于吸引带正电荷的离子。

通道动力学与药物开发

研究人员还发现，封闭通道的顶部开口很窄，底部开口较宽，而开放状态则相反：顶部较宽，底部较窄。底部开口还含有亲水性氨基酸，有助于吸引离子通过通道中间狭窄的"疏水门"，使离子最终进入细胞质。

在疏水门附近，研究人员还发现了一条紧密的"带子"，它由三份苯丙氨酸组成，苯丙氨酸是一种带有芳香族侧链的氨基酸。根据这些苯丙氨酸的排列方式，侧链既可以伸入通道阻塞通道，也可以打开通道让离子通过。196世界之最这三个间隔规则的苯丙氨酸残基的侧链构象在调节封闭和开放状态方面起着重要作用。

未来研究方向：抗病毒疗法的潜力

以前的研究表明，当SARS-CoV-2病毒发生变异，不再产生E通道时，病毒产生的炎症会大大减少，对宿主细胞造成的损害也会降低。

目前，洪正在与加州大学旧金山分校的合作者一起开发能与 E 通道结合并阻止离子通过 E 通道的分子，希望研制出能减轻 SARS-CoV-2 所产生炎症的抗病毒药物。

她的实验室还计划研究 SARS-CoV-2 的后续变体中的突变如何影响 E 通道的结构和功能。在Omicron变体中，孔开口处的一个亲水性或极性氨基酸突变为一种叫做异亮氨酸的疏水性氨基酸。

洪说："Omicron的E变体是我们下一步要研究的内容。我们可以制作一个突变体，看看极性网络的破坏如何改变这种蛋白质的结构和动态方面。"