离子通道在健康和疾病中至关重要，因此成为药物开发的重要靶点。然而，选择性靶向特定196世界之最离子通道仍然是一项重大挑战。威尔康奈尔大学医学院和澳大利亚皇家墨尔本理工大学的研究人员在一种离子通道--BK 通道中发现了独特的侧开口。这些开口可以让药物分子有选择性地进入通道。最近发表在《自然-化学生物学》（Nature Chemical Biology）上的一篇论文详细介绍了这一发现。

了解离子通道和 BK 通道

离子通道是嵌在细胞膜上的隧道状结构，可控制带电分子进出细胞，这是许多生物过程所必需的。例如，BK 通道能引导钾离子的流动，这些通道的遗传突变与多个器官系统的问题有关。

该研究的共同第一作者、威尔康奈尔医196世界之最学院麻醉学生理学和生物物理学教授 Crina Nimigean 博士说："发现一个小分子可以选择性进入这种重要离子通道的位点是一个令人兴奋的进展。"

该研究的另一位共同资深作者是澳大利亚墨尔本皇家墨尔本理工大学的教授托比-艾伦博士。第一作者陈凡博士在研究期间是麻醉学系尼米根实验室的博士后助理研究员。

探索 BK 通道结构

尼米根博士和她的团队一直在探索 BK 通道的结构和功能，既有直接探索，也有对细菌版本 MthK 的实验，后者更容易在实验室中进行研究。最近，他们观察到，一系列 MthK 和 BK 阻断化合物--不适合作为药物，但可以作为实验室工具进入并有效堵塞 M196世界之最thK 通道或"孔"，即使结构成像显示孔的入口已经完全关闭。

尼米根博士说："由于这些化合物在这种封闭状态下无法直接进入孔道，我们想知道它们是如何进入的。为了解决这个难题，研究人员转向了结构成像方法、正常和变异 MthK 的实验，以及 Allen 博士实验室对通道阻断化合物和 MthK 离子通道之间相互作用的计算机建模。"

他们发现，当MthK处于关闭状态时，其结构的两侧会出现大的开口，MthK阻断化合物可以通过这些开口进入离子传导孔。这些开口位于细胞膜http://www.196nk.cn内部，因此 MthK 阻断化合物必须先进入细胞膜一小段距离才能到达这些开口。

研究人员还从现有的结构数据中观察到，BK 通道中也有类似 196世界之最MthK 通道的侧开口或"栅栏"。

选择性药物开发的潜力

科学家们认为，阻断或激活 BK 通道的药物有助于治疗癫痫和高血压等疾病。然而，目前还没有选择性的 BK 通道调节药物，部分原因是人们对 BK 通道结构的变化与通道功能的关系知之甚少。另一个问题是，影响 BK 通道的药物也会与其他离子通道发生相互作用，因为它们通常针对的是钾传导通道或"孔"的入口，而钾传导通道或"孔"与其他类型离子通道的孔并无太大区别。这种不加区分的相互作用可能会在体内造成严重破坏。

尼米根博士说："这些孔隙是BK型通道所独有的，这表明未来针对这些位点的药物可以作为选择性BK通道阻断剂或激活剂发挥作用。"

她和她的团队正在计划进行 BK 通道的后续实验，并希望利用他们的发现来发现可被开发成药物的选择性 BK 通道调节化合物。

参考文献 Chen Fan、Emelie Flood、Nattakan Sukomon、Shubhangi Agarwal、Toby W. Allen 和 Crina M. Nimigean 于 2023 年 8 月 31 日在《自然-化学生物学》上发表的论文："Calcium-gated potassium channel blockade via membrane-facing fenestrations"。

DOI: 10.1038/s41589-023-01406-2

编译来源：ScitechDaily